El vigilante jurado Larry Daley (Ben Stiller) se ve obligado a decir adiós a todos sus amigos cuando deciden hacer el Museo de Ciencias Naturales más interactivo y sustituyen todas las figuras por hologramas. Sus amigos históricos son empaquetados y enviados a los archivos del famoso Smithsonian, en Washington, DC., el museo más grande del mundo.
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